Desafíos de fabricación de biosimilares: la complejidad de producir medicamentos biológicos

¿Por qué fabricar biosimilares es mucho más difícil que hacer genéricos?

Imagina que quieres copiar un reloj de lujo. Si es un reloj mecánico común, puedes desarmarlo, medir cada pieza, y hacer copias idénticas con máquinas precisas. Eso es lo que pasa con los medicamentos genéricos: son moléculas pequeñas, hechas con química, y se replican con exactitud. Pero los biosimilares no son así. Son copias de medicamentos biológicos -como anticuerpos monoclonales o hormonas- producidos en células vivas. Y aquí es donde todo se vuelve extremadamente complejo.

Estos medicamentos no se sintetizan en un laboratorio como una aspirina. Se cultivan en tanques con células de hamster, ratón o humano, que actúan como pequeñas fábricas biológicas. Cada célula produce una versión ligeramente distinta de la proteína. Y aunque dos lotes de un mismo biosimilar deben ser casi idénticos, nunca serán exactamente iguales. Por eso, la regla fundamental es: el proceso define el producto. No basta con tener la misma secuencia de ADN. Lo que pasa dentro del tanque de cultivo -la temperatura, el pH, el tipo de nutriente, el oxígeno- determina cómo se pliega la proteína, qué azúcares se le peguen, y si funcionará igual que el original.

La pesadilla de la glicosilación: pequeños cambios, grandes consecuencias

Uno de los mayores dolores de cabeza en la fabricación de biosimilares es la glicosilación. Esto es cuando azúcares (glicanos) se unen a la proteína base. No son solo decoraciones. Estos azúcares afectan directamente cómo el medicamento se comporta en el cuerpo: cuánto tiempo dura en la sangre, cómo se une a las células blancas, e incluso si causa reacciones inmunes.

El producto original (el biológico de referencia) tiene un patrón de glicosilación único, como una huella digital. Pero el fabricante de un biosimilar no sabe cómo lo hicieron. No tiene acceso a las recetas secretas del laboratorio original. Entonces, tiene que probar miles de combinaciones: cambiar el tipo de célula, la dieta de las células, el tiempo de cultivo, la agitación del tanque… hasta que logra un patrón de azúcares lo suficientemente parecido. Y no es suficiente con que sea “parecido”. Debe ser estadísticamente comparable en más de 200 atributos críticos de calidad.

Una diferencia mínima en un azúcar puede hacer que el medicamento se limpie del cuerpo dos veces más rápido. O que active el sistema inmune en lugar de calmarlo. Eso no es un pequeño error. Es un riesgo para la vida del paciente.

Escalado: cuando lo que funciona en 1 litro falla en 1.000 litros

En el laboratorio, un biosimilar se prueba en tanques de 1 a 10 litros. Todo parece perfecto. Pero cuando se pasa a producción comercial -tanques de 1.000, 5.000 o incluso 20.000 litros-, las cosas cambian. La mezcla no es uniforme. El oxígeno no llega igual a todas las células. La temperatura varía en las esquinas. Las células se estresan. Y la proteína que producen ya no es la misma.

Es como cocinar una salsa en una olla pequeña y luego intentar hacer la misma salsa en una olla de cocina industrial. La llama es más fuerte, el aire circula distinto, el calor tarda más en repartirse. En la industria, esto se llama “efecto de escala”. Y es uno de los mayores cuellos de botella. Muchas empresas fracasan aquí. Invierten millones en desarrollo, logran un biosimilar perfecto en el laboratorio, y luego no pueden reproducirlo en masa sin perder calidad.

Además, no todas las fábricas tienen los tanques grandes, los sistemas de control de temperatura de alta precisión, o el espacio para instalarlos. Las empresas medianas, especialmente en Europa, luchan por justificar la inversión en infraestructura. Algunas tienen que construir nuevas salas, contratar más personal, y aún así corren el riesgo de que el proceso no funcione como esperaban.

Cadena de frío y logística: un error y se pierde un millón de euros

Los biosimilares no son pastillas que se pueden dejar en un armario. Son proteínas vivas. Si se calientan, se agitan demasiado, o se congelan mal, se desnaturalizan. Se rompen. Y se vuelven inútiles.

Desde que sale del tanque de producción hasta que llega a la farmacia, debe mantenerse entre 2°C y 8°C. En cada paso -llenado de jeringas, empaquetado, transporte, almacenamiento- hay riesgo. Un error en la manipulación, una puerta de refrigerador abierta por 10 minutos, un camión con falla en el sistema de frío… y todo el lote se pierde. Un solo lote puede costar entre 500.000 y 2 millones de euros. No hay margen para errores.

Por eso, muchas empresas usan sistemas cerrados y automatizados. Robots llenan las jeringas sin intervención humana. Las bolsas de almacenamiento son de materiales especiales que no absorben proteínas. Y se monitorea cada variable en tiempo real. Pero eso también aumenta el costo. Y no todas las empresas pueden permitírselo.

Regulación: un laberinto que cambia cada año

Para que un biosimilar llegue al mercado, debe demostrar que es “altamente similar” al original. Pero ¿qué significa “altamente similar”? La FDA, la EMA y otras agencias exigen cientos de pruebas: análisis estructurales, estudios de función biológica, pruebas en animales, y a veces incluso ensayos clínicos en humanos.

El proceso puede durar entre 7 y 10 años. Y las reglas cambian. En 2023, la FDA actualizó sus guías para exigir más pruebas de comparabilidad en atributos críticos. Las empresas deben tener laboratorios de última generación, con espectrómetros de masa, cromatógrafos de alta resolución, y equipos que cuestan más de un millón de euros cada uno. No es algo que pueda hacer cualquier laboratorio. Solo unas pocas empresas globales tienen los recursos.

Además, cada país tiene sus propias reglas. Lo que se acepta en Europa puede ser rechazado en Japón o Brasil. Y si no documentas cada paso con exactitud -desde la fuente de la célula hasta el etiquetado final-, la aprobación se retrasa o se niega. El sistema de gestión de calidad debe ser impecable. Cada registro, cada prueba, cada cambio en el proceso debe estar justificado y archivado. Es como llevar un diario de vuelo para cada gota de medicamento.

Las soluciones que están cambiando el juego

Para superar estos desafíos, la industria está adoptando nuevas tecnologías. Una de las más importantes es el uso de equipos de uso único. En lugar de limpiar y esterilizar tanques de acero inoxidable entre lotes, se usan bolsas plásticas desechables. Esto elimina el riesgo de contaminación cruzada, reduce el tiempo de preparación de 3 semanas a 3 días, y permite fabricar diferentes biosimilares en la misma planta sin reconfigurar toda la línea.

Otra innovación clave es la tecnología de análisis en tiempo real. Sensores miden el pH, la concentración de nutrientes, la densidad celular y la calidad de la proteína mientras se produce el medicamento. Si algo se desvía, el sistema ajusta automáticamente los parámetros. Esto reduce la variabilidad entre lotes y evita pérdidas costosas.

Además, muchas empresas están usando inteligencia artificial para predecir qué combinaciones de parámetros darán el mejor resultado. En lugar de probar 1.000 condiciones, la IA sugiere las 10 más prometedoras. Esto acelera el desarrollo y reduce costos.

El futuro apunta hacia la producción continua, en lugar de por lotes. En lugar de hacer un tanque, esperar 2 semanas, y luego limpiarlo, se mantiene un flujo constante de células y nutrientes. Esto mejora la consistencia y reduce el desperdicio. Pero aún está en fase experimental para la mayoría de los biosimilares.

El mercado: crece, pero solo para los que pueden pagar

El mercado global de biosimilares pasó de 7.900 millones de dólares en 2022 a una proyección de 58.100 millones en 2030. Eso es un crecimiento del 28% anual. Pero no todos pueden entrar. La barrera de entrada es enorme: necesitas experiencia en biotecnología, laboratorios de análisis avanzados, infraestructura de producción escalable, y capital para soportar años sin ingresos.

Por eso, el mercado está dominado por unas pocas grandes empresas: Samsung Bioepis, Sandoz, Amgen, Mylan, y algunas europeas como Mabion y Mabxience. Las pequeñas y medianas empresas luchan por sobrevivir. Muchas se fusionan. O se venden. La consolidación es inevitable.

Además, hay riesgo de escasez. Si una fábrica tiene un problema de calidad, y no tiene capacidad de respaldo, puede haber una interrupción en el suministro. Eso no solo afecta a los pacientes, sino también a los sistemas de salud que dependen de estos medicamentos más baratos para reducir costos.

¿Qué sigue? Biosimilares más complejos, mayores retos

Los primeros biosimilares fueron copias de anticuerpos simples. Pero ahora se están desarrollando versiones más complejas: anticuerpos bispecíficos, fusiones de proteínas, y conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC). Estos medicamentos tienen estructuras más grandes, más puntos de modificación, y más etapas de purificación. Cada paso añade una nueva oportunidad de error.

Por ejemplo, un ADC tiene tres componentes: el anticuerpo, el enlazador y la toxina. Cada uno debe estar perfectamente controlado. Si el enlazador se rompe demasiado pronto, la toxina daña células sanas. Si no se libera bien en el tumor, el medicamento no funciona. Fabricar esto es como armar un reloj con 20 piezas móviles, donde cada una debe estar perfectamente ajustada, y no puedes ver cómo lo hizo el otro.

La industria no tiene una solución fácil. Solo una: paciencia, inversión constante, y una comprensión profunda de que, en biotecnología, la calidad no se prueba al final. Se construye en cada paso del proceso.